Art. 5(3) Referral sulle Nitrosammine
A settembre scorso l’EMA ha aperto un Referral Art.5(3) per richiedere di valutare il rischio della presenza di impurezze (nitrosammine) nei farmaci uso umano contenenti “Active Pharmaceutical Ingredient” (API) di sintesi chimica.
L’origine di tale richiesta proviene dal fatto che, nel 2018, sono state rilevate delle impurezze nitrosamminiche in alcune classi di medicinali. Tra le impurezze riscontrate sono state identificate la N-nitrosodimethylamine (NDMA) e la N-nitrosodiethylamine (NDEA).
Poiché tali impurezze sono considerate probabilmente cancerogene per l’uomo, le Autorità Competenti hanno predisposto una revisione di tutte le classi di medicinali, per indagare la presenza o meno di tali impurezze e per stabilire i relativi valori di soglia.
È stata mostrata piena collaborazione tra EMA, Autorità Nazionali, EDQM etc. e anche le associazioni di categoria si sono messe a disposizione coordinando i propri iscritti, veicolando quanto più possibile le informazioni, le necessità e le richieste.
Questa revisione di tutte le registrazioni ha coinvolto tutte le aziende e tutte le Autorità europee, producendo una grandissima quantità di informazioni e di dati, che dovranno essere necessariamente gestiti.
Nel dettaglio, quello che ha chiesto EMA ai titolari AIC è di mettere in campo “misure precauzionali per mitigare la formazione di nitrosammine” durante la produzione di API e di prodotto finito, o nel confezionamento primario dei propri prodotti medicinali.
Il Referral, che si riferisce a tutti i medicinali contenenti principi attivi di sintesi chimica, prevede 3 step in successione e la sua chiusura dopo 3 anni.
Il primo step prevede che i Titolari AIC comunichino alle Autorità Competenti di aver effettuato una “Risk Evaluation” dei propri prodotti. I Titolari AIC, in stretta collaborazione con i produttori di medicinali e di API, hanno quindi prodotto, e/o stanno producendo, specifici “Risk Assessment” sulla presenza di nitrosammine per tutti i medicinali di propria titolarità impattati dal Referral, indicando alle Autorità le conclusioni di tali valutazioni (ove necessario anche tossicologiche).
Qualora venga identificato un rischio non trascurabile di presenza di nitrosammine nel prodotto finito, i Titolari AIC, dovranno darne comunicazione alle Autorità includendo anche le tempistiche di finalizzazione di studi confirmatori (non opzionali) e, parallelamente, attivando un assessment tossicologico.
Non è richiesta la sottomissione della documentazione prodotta con le valutazioni effettuate. Questi documenti devono rimanere disponibili presso l’azienda, qualora le Autorità richiedano di consultarli.
Importante:
Le associazioni di categoria hanno avanzato richieste ufficiali alle Autorità Competenti per ottenere una proroga per la chiusura di questa prima fase.
Infatti, la scadenza del 26 Marzo 2020, già ritenuta piuttosto limitativa al momento della pubblicazione del referral (settembre 2019), è diventata critica a seguito dell’emergenza COVID-19, che ha investito l’intera Europa.
A fronte delle richieste l’EMA, ha concesso di rimandare la chiusura del primo step al 1 ottobre 2020.
Si riassumono per completezza gli step del Referral
- Step 1: Valutazione del Rischio: è richiesto di effettuare una “Risk Evaluation” per identificare i prodotti a rischio formazione di N-nitrosammine o quelli a rischio di contaminazione incrociata. Il report dovrà essere finalizzato entro il 1 ottobre 2020;
- Step 2: Test confirmatori: dovranno essere condotti ulteriori “confirmatory testing” nei prodotti identificati per essere a rischio di formazione di N-nitrosamine o per quelli a rischio di contaminazione incrociata. Il report che confermi la presenza delle nitrosammine deve essere disponibile il prima possibile;
- Step 3: Modifiche: Come conseguenza di questa revisione, si deve finalizzare ogni modifica necessaria al processo di produzione e le conseguenti procedure regolatorie.
Scritto da: Valeria Cardinale
