Contaminazione da N-nitrosammine nei farmaci: Revisione della Farmacopea Europea ed applicazioni pratiche

Le N-nitrosammine sono composti organici potenzialmente cancerogeni per l’uomo, che sono contenuti in alcuni alimenti, nelle forniture di acqua potabile e in determinate classi di farmaci. Dal 2019, numerose linee guida dell’EMA e dell’AIFA hanno evidenziato come l’esposizione prolungata al di sopra di determinati livelli di N-nitrosammine aumenti il rischio di insorgenza di tumori nell’uomo, richiedendo urgentemente a tutti i titolari di AIC dei farmaci, contenenti active pharmaceutical ingredients (API) chimici o biologici, una revisione accurata dei propri prodotti medicinali per prevenirne e limitarne il contenuto.

Determinare il potenziale rischio di formazione/contaminazione da N-nitrosammine è possibile grazie all’ausilio della Farmacopea Europea, in costante aggiornamento con le linee guida EMA. Il controllo delle impurezze può essere effettuato consultando le monografie delle singole sostanze, le monografie generali (es. “Sostanze ad uso farmaceutico”, 2034; “Preparazioni farmaceutiche”, 2619), i capitoli generali e i testi (es. “Controllo delle impurezze nelle sostanze ad uso farmaceutico”, 5.10), che definiscono le strutture a rischio di classificazione come “impurezze mutagene”, in grado di causare tumori, e le opportune specifiche da attuare in caso di formazione di tali sostanze.

La gestione del rischio delle impurezze mutagene, come le N-nitrosammine, può essere pianificata secondo:

• i principi EMA dell’International Council on Harmonisation (ICH) M7 per la valutazione e il controllo delle specie reattive sul DNA;
• l’Art. 5(3) del Referral sulle N-nitrosammine, pubblicato da EMA a seguito della prima identificazione di tali impurezze nella classe di farmaci dei sartani nel 2018.

La revisione del contenuto dei prodotti medicinali ha permesso un aggiornamento significativo delle monografie dei sartani, della sezione sui test analitici e quella sulla produzione, che è stata implementata con l’aggiunta di un nuovo capitolo generale denominato “2.5.42, N-nitrosammine nei principi attivi”; si è conseguentemente determinato un cambio nell’approccio necessario per controllare e produrre le specialità medicinali.

Ad oggi, affinché il rischio di contaminazione da N-nitrosammine possa essere definito assente, il contenuto di queste impurezze nei farmaci (per singola N-nitrosammina o sommatoria di N-nitrosammine) deve essere ≤ 10% del limite di accettabilità (Acceptable Intake, AI) calcolato per l’API.

I titolari di AIC sono chiamati a dimostrare la propria consapevolezza dei rischi di contaminazione da N-nitrosammine nei farmaci, definendo e riportando nei Certificati di Conformità alla Farmacopea Europea (CEP) i limiti entro cui le impurezze delle N-nitrosammine possano essere tollerate, al fine di ridurre al minimo la potenziale formazione di tumori. Nella definizione di tali limiti, è importante riportare sui CEP anche i valori minimi per cui tali impurezze vengono rilevate ed eventualmente giustificare se e perché non sia possibile fornire una classificazione del rischio e/o dei valori soglia (es. limitazioni tecniche legate al metodo, valori troppo piccoli per essere misurati, ecc…).

Le Autorità Nazionali non hanno ancora stabilito in quali casi l’omissione dei test di rilevazione delle N-nitrosammine possa essere giustificata, per cui una revisione dei propri metodi analitici e produttivi, affinché la possibile presenza di queste impurezze possa essere verificata, viene altamente incoraggiata.

Nei casi in cui un rischio di formazione/contaminazione da N-nitrosammine sia rilevato, potrebbe essere necessario dover cambiare alcuni aspetti della produzione del farmaco. Qualora tale modifica non impatti il profilo qualitativo del prodotto finito (es. nessuna aggiunta di eventuali solventi da riportare sul CEP), ma diminuisca solo il rischio della presenza di N-nitrosammine, sarà trattata come una sostituzione del metodo. Diversamente, per cambi nei processi produttivi con un impatto sul prodotto finito (es. usi di reagenti sostitutivi), sarà necessario sottomettere all’EDQM un “sister file” separato per la trasparenza, tracciabilità e gestione del ciclo di vita della sostanza.

Molte sono le informazioni imparate negli ultimi due anni a seguito della revisione dei prodotti medicinali per escludere la presenza delle N-nitrosammine, o quantomeno contenere la minaccia di queste impurezze mutagene, che potrebbero causare tumori.

Per ulteriori informazioni consultare gli ultimi rif. aggiornati: Q&As sui prodotti medicinali del 26/02/2021; Q&As sui sartani del 05/03/2021.

Scritto da: Valeria Cardinale

Foto di ivabalk da Pixabay