Approfondimenti sulle nitrosammine: aggiornamenti e novità – ottobre 2024

Questo articolo si propone di fornire un quadro più approfondito sugli aggiornamenti normativi e sulle principali criticità legate alla presenza di impurezze di nitrosammine nei medicinali, attraverso una rassegna delle normative di riferimento e un’analisi delle problematiche che emergono nel monitoraggio e nella gestione di tali impurezze, con particolare attenzione agli aspetti legati alla sicurezza e alla qualità dei prodotti farmaceutici.
Queste impurezze, identificate per la prima volta nel 2018 nella categoria dei medicinali noti come “sartani“, sono sostanze classificate come potenzialmente cancerogene e mutagene per l’uomo e possono essere presenti in vari tipi di alimenti e nell’acqua per cui la maggior parte delle persone è esposta quotidianamente a piccole quantità.
Valutazione sui potenziali danni
Infatti, anche l’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha condotto una valutazione approfondita per stimare i potenziali danni delle nitrosammine sulla salute umana e animale, analizzando anche il livello di esposizione dei consumatori a queste sostanze concludendo che per tutte le fasce d’età della popolazione dell’Unione Europea, il livello di esposizione alle nitrosammine negli alimenti desta preoccupazioni per la salute.
Nel settore farmaceutico, la loro presenza non dipende esclusivamente dalle condizioni di sintesi del principio attivo (API), ma può derivare anche dal processo produttivo delle forme farmaceutiche finite, in particolare dalle materie prime usate, reagenti, solventi, materiali di confezionamento e da alcuni passaggi di lavorazione.
Nei medicinali, la presenza di nitrosammine non è considerata accettabile, pertanto le Autorità regolatorie mantengono un’attenzione costante sul tema, e hanno adottato misure preventive come il ritiro di lotti dal mercato e l’obbligo di analisi del rischio di contaminazione da nitrosammine.
AIFA ha attivato un Gruppo di lavoro (GDL) per condividere un approccio comune con le altre autorità europee ed extra-europee su come garantire la qualità e la sicurezza dei prodotti fabbricati.
Giornata di Lavoro sulle nitrosammine
Durante una recente giornata di lavoro organizzata da AFI, sono stati illustrati gli aggiornamenti delle normative da parte di EMA e le azioni sempre più mirate al controllo di queste sostanze da parte delle singole Autorità Regolatorie.
Tra queste la revisione della linea guida draf “Guideline on the chemistry of active substance” che ha introdotto nuove strategie di controllo personalizzate per ridurre il rischio di contaminazione da nitrosammine,consultabile fino al 31 gennaio 2025.
A luglio 2024 è stato emesso un aggiornamento delle Q&A per i Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, riguardante il parere del CHMP sul rinvio all’articolo 5 del Regolamento (CE) n. 726/2004.
Durante l’incontro le dottoresse Galatti e Vitocolonna di AIFA hanno tenuto due interventi in cui hanno presentato il quadro regolatorio europeo e quello nazionale, ed evidenziato l’importanza di aggiornare costantemente le valutazioni del rischio, in conformità con le scadenze stabilite dall’Autorità e con i successivi aggiornamenti; uno di questi il comunicato del luglio 2023 che ha introdotto un nuovo approccio per classificare le nuove impurezze nitrosamminiche, il CPCA (Carcinogenic Potency Categorization Approach).
Cosa devono fare i titolari?
Il compito dei titolari/Applicants è monitorare regolarmente gli aggiornamenti del documento Q&A e dell’Appendix 1, separati già dalla revisione 10, che vengono costantemente aggiornati alla luce di nuove evidenze.
I prodotti che mostrano livelli di nitrosammine superiori all’Acceptable Intake (AI) devono essere valutati dalle Autorità competenti e dai network europei creati a questo scopo. In tali casi i titolari dovranno adottare azioni correttive (CAPA) per ridurre il rischio di contaminazione.
Limiti temporanei (ad interim o il LTL) possono essere proposti per evitare interruzioni delle forniture sul mercato per prodotti che hanno tempi di attuazione delle CAPA fino a 3 anni.
A tal proposito il limite temporaneo generico di sicurezza di 178 ng/die, introdotto a dicembre 2022 e applicabile soltanto per 12 mesi in attesa dell’implementazione delle CAPA, risulta superato e non più applicabile.
La valutazione del rischio di presenza di nitrosammine è fondamentale anche nei farmaci sperimentali, in quanto è importante garantire la qualità del prodotto sin dalle fasi iniziali dello sviluppo, per prevenire problemi futuri.
Un approccio Quality by design si rileva particolarmente efficace nel prevenire eventuali rischi di contaminazione da nitrosammine, perché permette di ottenere un controllo più solido e sistematico della qualità del prodotto, evitando costose modifiche in fasi avanzate dello sviluppo o, peggio, nel prodotto finale.
Le conclusioni
Mantenere una collaborazione continua tra i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio e i produttori, sia di API che di prodotto finito, è essenziale per garantire la sicurezza e la qualità dei medicinali lungo l’intero ciclo di vita del prodotto.
L’attenzione alle nitrosammine richiede aggiornamenti costanti sulle best practice da seguire per mitigare i rischi associati a queste impurezze.
Inoltre, il confronto tra professionisti del settore è cruciale per affrontare le sfide legate alla sicurezza dei farmaci. Infine, è fondamentale che gli operatori del settore mantengano un elevato livello di vigilanza e proattività nella gestione delle impurezze da nitrosammine, in quanto la valutazione del rischio di formazione di queste sostanze deve essere vista come un processo continuo e dinamico.
Scritto il 18/10/2024 da Anna Pia Dima e Juliana Bundo